综述｜细胞因子与再生医学
细胞因子 再生医学发展的三大要素之一
细胞王国 出品
ID：Cell-Kingdom
细胞 cell
再生医学是美容医学的五大发展技术之一。其技术发展的三大要素是细胞疗法、细胞因子疗法和细胞外基质疗法。细胞疗法是再生医学的核心，而干细胞疗法是再生医学核心的核心。细胞因子是具有免疫调节和效应功能的低分子量蛋白质或称小分子多肽，其在再生医学中的作用与功能较复杂，种类繁多，且机制也更加多样性，在人体整个生命活动中有更多的未知。
美容医学学科的两大任务是“美容与长寿”。三大发展原则是安全有效、微创与无创和综合疗法。再生医学的五大技术包括常规技术、微创与无创技术、再生医学、抗衰老医学和量子顺势医学。其技术发展的核心是再生医学技术的发展。再生医学技术发展的三大要素是细胞疗法、细胞因子疗法和细胞外基质疗法。然而细胞疗法是再生医学的核心，而干细胞疗法是再生医学核心的核心。
何为细胞因子
细胞因子（cytokine）是一类能在细胞间传递信息，具有免疫调节和效应功能的低分子量蛋白质或小分子多肽，其在体内含量甚微，因其是免疫原、丝裂原或其他刺激剂，可诱导多种细胞产生低分子量的可溶性蛋白（多肽），具有调节固有免疫和适应性免疫，促进血细胞生成和生长以及损伤组织修复等功能。细胞因子可分为白细胞介素（interleukin, IL）、干扰素（interferon, IFN）、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor,TNF）、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）、生长因子、趋化性细胞因子等。
众多的细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，同时具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，从而形成较复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。细胞因子是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质形成，并通过结合细胞表面的相应受体而发挥生物学作用。如此细胞因子被称为单核因子（monokine）、淋巴细胞因子（lymphokine）、CSF 等。由不同细胞分泌不同的细胞因子，如IL、IFN、TNF、生长因子和趋化性细胞因子等均属血细胞因子，共有100余种以上，其中部分已应用于临床和美容医学临床。
细胞因子的种类、作用及功能
1 种类
⑴IL。1979年，在第2届淋巴因子的国际会议上，将介导细胞间相互作用的一些细胞称为IL，迄今已知有18种以上参与了相互介导作用。该介素是由淋巴细胞、单核细胞或其他非单核细胞所产生的细胞因子。与美容相关的因子主要有IL- 1，IL- 2和IL- 6。
⑵CSF。对CSF的研究始于20世纪60年代。在对造血细胞体外研究中发现，一些细胞因子刺激造血干细胞在半固体培养液中形成细胞集落，这类因子被称为 CSF。从广义上认知，凡是刺激造血细胞的因子都可称为CSF，而刺激造血干细胞因子和胚胎干细胞的白血病抑制因子等均有集落刺激活性。
⑶IFN。早在1957年，Lssacs等最先发现的细胞因子是由病毒感染的细胞产生的一种因子，可抵抗病毒及干扰病毒的复制，称为IFN。其是由白细胞、纤维母细胞和活化的T细胞产生。根据其来源和结构可分为IFN-α、IFN-β、IFN- γ等十余种不同的亚型，其生物活性基本相同，除抗病毒外，尚有抗肿瘤、调节免疫机制、控制细胞增殖及引起发热等作用。IFN于1991年在中国已通过新药评审，且在临床中得到广泛应用。
⑷TNF。TNF是直接引起细胞坏死的细胞因子, 根据其来源和结构分为 TNF-α 和TNF-β，前者是由单核巨噬细胞产生，后者是由活化的T细胞产生，又名为淋巴毒素（lymphotoxin）。TNF 除有杀死肿瘤细胞的作用外，尚可引起发热和炎症反应。大剂量应用 TNF-α可引起恶病质发生，并引起患者进行性消瘦，又称为恶病质素。
⑸淋巴因子（lymphokine）。由活化的淋巴细胞产生白细胞因子，称为淋巴因子。如白细胞介素2～13、TNF-β、IFN-γ等。
⑹单核因子（monacine）。由单核巨噬细胞产生的细胞因子，如IL- 1、6、8，TNF- α，IFN-α 等。
⑺非淋巴细胞。是由非单核巨噬细胞产生的细胞因子，主要由基质细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生，如EPO、IL-11、SCF和内皮细胞产生的IL- 8 和 IFL-β 等。
⑻转化生长因子-β家族。其有多种细胞分泌，主要有 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，以及骨形成蛋白等。
⑼生长因子。生长因子包括表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、干细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子- 1（TGF-Ⅰ）、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（LIF）、神经生长因子（NGF）、抑瘤素M（OSM）、血小板衍生的内皮细胞因子（PDFCGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。
⑽趋化因子家族（chemokine family），包括4个亚组。
2 细胞因子的特点、作用与功能
目前研究发现，正式命名的细胞因子有数十种以上，且每种细胞因子的数量甚少，但均具有主要的生物学活性。其共同特点：
⑴天然的细胞因子分为静态或休眠，必须激活后才能合成或分泌细胞因子，它是由抗原、丝裂原或其他刺激物激活免疫细胞和相关的其他细胞；也有细胞无须外源激活化细胞因子。
⑵具有多向性和靶向性。一种细胞产生多种细胞因子，一种细胞因子由多种细胞产生，且作用于不同的靶细胞。
⑶即时性。即细胞随时合成和分泌细胞因子，随时发挥其生物学的作用；细胞因子极少储存。
⑷对靶细胞作用的强度取决于细胞因子的局部浓度和靶细胞类型。
⑸细胞因子在局部产生，且在局部发挥作用。
⑹具有相互调节，相互调控和相互协同的作用。
⑺主要参与免疫和炎症反应，并影响反应的强度和持续时间。
⑻不同细胞因子在结构上有很大差异，一般多数细胞因子为小分子多肽，多由约 100 个氨基酸组成，无明显的氨基酸序列的同源性，其分子量不超过60 KD。
小分子多肽是一类能在细胞间传递信息，具有免疫调节功能，由10～50个氨基酸组成。多肽细胞因子主要有控制人体生长、发育，免疫调节和促进新陈代谢的平衡作用；可100%被人体吸收，而且不易被各种酶所破坏并优先吸收，不需要消化。如果多肽细胞因子减少，可使儿童的生长、发育变得缓慢，甚至停止，形成侏儒症；如果成人或老年人的多肽细胞因子减少，可使自身的免疫力下降，代谢紊乱，内分泌失调，并可引起各种疾病，使自身全面衰老，甚至过早衰老等[1- 2]。
细胞因子受体
细胞因子发挥再生作用，主要是通过与靶细胞表面高亲和力的特异性受体结合后而发挥生物学效应，或称细胞表面可特异性识别细胞因子，与之结合后对细胞间产生相互作用，是增加细胞分化等生物学功能的特殊蛋白质，被称为细胞因子受体。其细胞受体由膜外区（细胞因子组合区）、跨膜区（疏水性氨基酸区）和膜内区（信号传导区3个功能区组成。受体水平存在相似性（共享链），通过使用其共同的信号传导途径而发挥类似的生物学效应。根据受体膜外区氨基酸序列，将其分为3个受体家族：免疫球蛋白超家族造血生长因子受体家族（HPR）、神经生长因子受体超家族Ig家族和干扰素受体超家族等。在自然状态下，细胞因子受体主要以膜结合细胞因子受体并存在于血清等体液中，是可溶性细胞因子受体[3- 4]。
细胞因子的生物学活性
1 免疫细胞之间错综复杂的调节关系
细胞因子是传递这种调节信号不可少的信息分子。其通过研究细胞因子的免疫网络调节，可以更好地理解人体完整的免疫系统调节机制，有助于指导细胞因子作为生物应答调节而应用于临床免疫性疾病的治疗[2]。
2 免疫效应分子
免疫细胞在针对抗原（特别是细胞抗原）行使免疫应用功能时，免疫效应分子是其中的重要效应分子之一。与抗体和补体等其他免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应在抗肿瘤细胞内寄生、感染、移植排斥等功能中发挥着主要作用。
3 造血细胞刺激剂
从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。在培养基中，造血干细胞的分化增强产生了大量的子代细胞，由于其不能扩散而形成细胞簇，称之为集落。这些子代细胞不仅刺激造血干细胞的细胞因子，而且刺激着集落的数量和大小，被称为 CSF。目前，多种刺激造血细胞因子被广泛应用于临床血液病的治疗，有着非常好的发展前景。
4 炎症反应的促进剂
炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，其表现为局部红、肿、热、痛症状。在组织病理学中检查发现，大量的炎性细胞和炎性细胞聚集活化以及炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢而引起全身发烧。目前，利用细胞因子来抑制治疗炎症性疾病，临床中已获得初步的疗效。
细胞因子与疾病
在病理状态下，细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，而细胞因子表达过高，会使可溶性细胞因子受体的水平增加。
1 细胞因子及其受体缺陷
包括先天性缺陷和继发性缺陷[5- 6]，表现为液体免疫和细胞免疫的双重缺陷，可使患者的免疫功能严重受损，从而导致感染、肿瘤等发生。由于免疫功能全面下降，可表现出获得性免疫缺陷综合征的系列症状。
2 细胞因子过高表达
在患有炎症、自身免疫、变态反应等疾病时，因某些细胞因子的表达量成百上千倍增加，促进了炎症过程，从而使病症加重，故可采用细胞因子抑制剂来治疗细胞因子水平升高性疾病。
3 可溶性细胞因子受体水平升高
由于细胞膜表面的细胞因子受体膜脱落，使其成为可溶性细胞因子受体而存在于体液和血清中。当在某些疾病发生时，会出现可溶性细胞因子受体水平升高，以及结合细胞因子增加，细胞因子不再与膜表面的细胞因子受体结合，实际上是封闭了细胞因子的功能[7- 10]。
细胞因子治疗
目前，利用基因工程技术产生重组的细胞因子作为生物应答调节剂，已用于临床治疗肿瘤、感染、造血功能障碍等，并获得了较好的疗效。细胞因子已成为新一代的治疗药物，其低剂量即可发挥药效作用，且不良反应较轻，是一种全新的生物制剂，也是对一些疑难杂症不可缺少的治疗手段。
目前已获批准的药物有干扰素α、β、γ、ε，PO，GM-CSF，G-CSF，IL- 3；临床试验的药物有 IL- 1、3、4、6、11，M- CSF，SCF，TGF- β 等。其通过各种途径而使体内细胞因子水平增加，达到治疗疾病的目的。临床治疗效果较好的有 IFN、IL- 2、TNF、CSF。细胞因子阻断和拮抗疗法是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其受体结合，以及受体后信号的传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥。
细胞因子的检测
对细胞因子的检测不仅是基础免疫研究的有效手段，同时在临床对疾病诊断、疗效判断及细胞因子治疗检测方面具有重要价值。但是，由于细胞因子在体内的含量甚微，对细胞因子检测的实施较为困难，而且采用不同方法所得的结果差异也较大，其准确性难以判断。目前检测方法有[11- 12]：
⑴生物学检测法。包括细胞增殖法、靶细胞杀伤法、细胞因子诱导的产品分析法和细胞病变抑制法。
⑵免疫学检测法。
⑶分子生物学方法。
以上检测方法，各有其优缺点。生物学检测法为常用方法，比较敏感、可靠，但检测时间较长，步骤繁多，不易掌握；免疫学检测法较简单、迅速，且敏感度低于生物学检测；分子生物学检测法是检测基因的表达，主要用于对机制的探讨。
细胞因子与美容医学
皮肤生长期一般在25岁左右就结束了，也就是说25岁是年轻肌肤与老化肌肤的分水岭，之后生长与老化是同时进行的。人体内细胞因子的自然生理含量极少，由于其生理功能和生物学效应贯穿于人体生长发育的全过程，故其扮演着重要角色。当前，细胞因子是医疗美容市场应用较广泛的物质之一，但医疗美容工作者和求美者对细胞因子用于美丽和年轻的作用机制认知甚少。
目前应用生物美容的生长细胞因子有EGF、FGF、KGF，以及其他细胞因子（VEGF、hGF、IGF- 1）。
⑴EGF。于1962年由Montalcini和Cohen发现,并1986年获得了诺贝尔奖，从此揭开了皮肤衰老之谜。因其能促使皮肤的年轻化，故被称为“美丽因子”。主要作用是调节表皮与上皮细胞生长及分化增殖，促进毛细血管生长，改善细胞微环境，从而保持细胞的活性等。
⑵FGF。包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因（bFGF）。这两种细胞因子均能促进成纤维细胞生长，提高皮肤合成胶原蛋白的功能，从本质上改善了皮肤的状况。其主要作用是修复损伤、去皱、美白、祛斑、防粉刺等。
⑶KGF。该生长因子属于FGF家族。由间充质细胞分泌，并通过旁分泌途径来刺激上皮细胞增殖，促进且维持人角化细胞、表皮细胞及上皮细胞的增殖、迁移分化和存活等，并能促使皮肤毛囊、皮脂腺前体细胞增强和分化，激发头皮毛囊的发育，预示生发的潜在应用。
⑷其他。VEGF能促进血管内皮细胞增殖及血管生成，增加血管通透性，对改善皮肤微环境循环并增强皮肤细胞的合成代谢起着重要作用；hGF是由人脑垂体前叶分泌的。自1985年罗德曼将hGF 应用于临床30余年来的研究表明，IGF-1、脑垂体前叶分泌-1的hGH能独立存在2～4 min，并由肝脏迅速转化为IGF-1在体内发挥作用。IGF-1与PDGF有协同作用，能增加表皮和内皮的再生。
健康与疾病，或美丽与年轻都是由综合因素形成的，而细胞因子仅是综合因素之一。由此可见，对于综合问题必须要用解决综合问题的方法，因其是客观现实与真理[13- 24]。
存在问题
由于细胞因子属细胞活性成分，且易失活和降解，因此对温度及光照射pH值均有严格的要求。目前，细胞因子的应用仍存在一些需要解决的问题：
⑴半衰期短，稳定性较差。hGH血中半衰期仅为17～45 min，与其性特征不能满足应用hGH的需求。
⑵透皮吸收方式亟待解决。对于透皮吸收细胞因子的临床应用，一直是一项影响疗效和存在不良反应的难题。目前，纳米技术及量子医学技术的应用正在实验研究和临床验证中。
⑶使用剂量难于把握。细胞因子在人体内含量极微，因此在局部应用的剂量较难掌握。目前，国内外正在通过试验研究对顺势医学的无穷小剂量原理进行临床验证。
⑷治疗技术单一，效果不理想。健康和疾病的原理均是整体性、综合性的。因此，人类必须更新对健康和疾病整体性、综合性等原理的认知。
结语
21 世纪是生命科学的世纪，核心是再生医学问题，而细胞因子是再生医学的三大要素之一。如此，细胞因子是当今重大且需面对的问题，需要引起人类对细胞因子理论和临床
应用进行深入研究[25]。
作者：摩西 | 封面：网络无版权
校对：暖手同学 | 审校：小鱼
排版：暖手同学
参考资料：略
细胞王国
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